Inhibidores de Aromatasa
Papel de inhibidores de aromatasa en inducción de ovulación.
Definición y aspectos históricos
Los inhibidores de la aromatasa (IA) son agentes no esteroideos que suprimen la biosíntesis de estrógenos por inhibición reversible de la enzima que convierte andrógenos en estrógenos. De este modo se reduce la retroalimentación negativa sobre el sistema hipotálamo-hipófisis, lo cual resulta en un incremento de la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH, por su sigla en inglés) por parte de la hipófisis, que puede llevar a la selección y maduración de los folículos ováricos. Aunque la vía final común de los IA y el citrato de clomifeno es la misma, el mecanismo de acción es claramente diferente y esto le podría conferir ventajas a los inhibidores en el terreno de la inducción de la ovulación.Características farmacológicas de los inhibidores de la aromatasa
Los IA de tercera generación se dividen en dos grupos: los inhibidores competitivos, los cuales se unen al sitio activo de la enzima, y los inactivadores, que destruyen la enzima al unirse covalentemente a ella. Letrozole y anastrozole son inhibidores competitivos y exemestane es inactivador.La vida media del anastrozole a dosis de 1 mg diario es de 41-48 horas y la de letrozole a dosis de 2,5 mg al día es de 2-4 días. En sistemas celulares letrozole es 10-20 veces más potente que anastrozole en cuanto a la inhibición de aromatasa. A dosis de 1-5 mg por día los IA disminuyen los niveles de estrógenos entre un 97 y un 99%.
Evaluación de diferentes inhibidores de la aromatasa en la inducción de la ovulación y definición de la dosis más apropiada
Al-Omari y cols. trataron a 22 pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP), resistentes al citrato de clomifeno, con 2,5 mg/día de letrozole y a 18 pacientes de características similares con 1 mg diario de anastrozole, en un estudio aleatorio, doble ciego. Ambos medicamentos fueron administrados del día 3 al 7 del ciclo menstrual.El grosor endometrial y el porcentaje de ovulación fueron significativamente mayores en el grupo de letrozole comparados con el grupo de anastrozole (8,17 vs. 6,53 mm y 84,4 vs. 60%.
El porcentaje de embarazo clínico por ciclo también fue estadísticamente más alto en el grupo de letrozole comparado con anastrozole (18,8 vs. 9,7%). El número promedio de folículos fue igual en los dos grupos.
No se presentaron embarazos múltiples. Los autores concluyeron que los IA son efectivos en la inducción de la ovulación y consecución de embarazo en mujeres anovulatorias con SOP resistentes a clomifeno. Se observaron mejores resultados con letrozole comparado con anastrozole.
Inhibidores de la aromatasa comparados con el citrato de clomifeno
Hasta ahora el citrato de clomifeno ha sido el medicamento de primera elección para tratar la infertilidad de las pacientes en el grupo II de la Organización Mundial de la Salud donde la mayoría tienen Sindome de ovario poliquistico.Han surgido nuevas alternativas que pueden desplazar al clomifeno como primera línea de tratamiento en el SOP y estas comprenden la metformina, los IA y la FSH en dosis bajas.
Los IA se han comparado de manera directa con el clomifeno para evaluar su efecto sobre el desarrollo folicular y el perfil hormonal, con resultados favorables.
Además, varios estudios han evaluado el papel de los IA en pacientes anovulatorias con SOP resistentes a clomifeno y en mujeres con infertilidad idiopática, mostrando buenos resultados.
La percepción actual es que los IA pueden ser una buena alternativa frente al clomifeno para la inducción de la ovulación y la superovulación, pero se esperan estudios aleatorios más grandes que confirmen las ventajas clínicas de estos agentes.
Inhibidores de la aromatasa en superovulación
Un estudio prospectivo aleatorio que evaluó 238 ciclos de superovulación en mujeres con infertilidad idiopática, comparó el tratamiento con letrozole (7,5 mg/día) con el clomifeno (100 mg/día) por 5 días. No hubo diferencia significativa entre el grupo de letrozole y el de clomifeno en el grosor endometrial (7,1mm y 8,2 mm) ni en el porcentaje de embarazo por ciclo (11,5% vs. 8,9%, respectivamente). Se presentaron 4 abortos entre los 11 embarazos en el grupo de clomifeno, mientras que en el grupo de letrozole no se presentaron abortos aunque hubo dos embarazos ectópicos.Inhibidores de la aromatasa en pacientes con SOP
En un estudio de 44 pacientes con SOP resistente al clomifeno, Elnashar y cols. evaluaron la eficacia del letrozole en la inducción de la ovulación, comparando las características demográficas y clínicas de las mujeres que respondieron y que no respondieron a este agente. Todas las pacientes habían recibido 6 ciclos con dosis de hasta 150 mg de clomifeno al día por 5 días, sin respuesta. Se les inició letrozole 2,5 mg/día del día 3 al 7 del ciclo menstrual, 2 meses después de haber recibido tratamiento con el clomifeno. Se programó el coito luego de la administración de 10.000 UI de hCG para desencadenar la ovulación.La ovulación ocurrió en el 54,6% de las pacientes durante el ciclo de tratamiento y el porcentaje de embarazo clínico fue del 25%. No se presentaron embarazos múltiples ni abortos. Se compararon las pacientes que respondieron a letrozole (n = 24) con las que no respondieron (n = 20) en cuanto a la edad, duración de la infertilidad, índice de masa corporal, relación cintura/cadera, LH, FSH y relación LH/FSH, y no se encontraron diferencias significativas; por tanto, la inducción con letrozole no parece depender de variables como la obesidad o el perfil hormonal.
Inhibidores de la aromatasa como coadyuvantes en los protocolos de estimulación ovárica con gonadotropinas
En un estudio prospectivo no aleatorizado de 110 pacientes con infertilidad inexplicada, 36 de ellas recibieron tratamiento con letrozole y FSH; 18 con clomifeno y FSH y 56 con FSH sola. La FSH se inició entre los días 3 a 7 del ciclo en forma continua hasta el día de aplicación de la hCG para desencadenar la ovulación. Se requirió menor cantidad de gonadotropina en el grupo de letrozole y en el grupo de clomifeno comparado con el grupo de FSH sola. La cantidad de folículos dominantes fue similar en los tres grupos. El porcentaje de embarazo clínico por ciclo fue significativamente más bajo en el grupo de clomifeno con FSH (10,5%) en comparación con el grupo de letrozole y FSH (19,1%) y el grupo de FSH sola 18,7%.Resultados de embarazos luego de la estimulación de la ovulación con inhibidores de la aromatasa
Mitwally y Casper recientemente, en un estudio no controlado, evaluaron los resultados de embarazos en una cohorte de mujeres después de la estimulación ovárica con letrozole, en comparación con otros tratamientos de estimulación ovárica incluidos clomifeno, gonadotropinas y un grupo control con embarazo espontáneo, sin estimulación ovárica.Los grupos de mujeres con embarazo después de tratamiento y el grupo control eran similares en edad, duración y diagnóstico de infertilidad. No hubo diferencia en el porcentaje de aborto y embarazo ectópico entre los diferentes grupos pero el letrozole estuvo asociado con un porcentaje de gestaciones múltiples significativamente inferior (p < 0,05) comparado con el uso de clomifeno.